Per il rilascio locale dell’mRNA, le nanoparticelle si attaccano all’osso

Sarah Anderson è entrata a far parte di Drug Discovery News come assistente redattore nel 2022. Ha conseguito un dottorato di ricerca in chimica e un master in giornalismo scientifico presso la Northwestern University ed è stata caporedattore di "Science Unsealed".

I farmaci mRNA che codificano le proteine ​​trovano casa all'interno della cellula, ma procurarseli non è un'impresa da poco. Per trasportare l'mRNA attraverso la membrana cellulare e proteggerlo dalla degradazione da parte delle nucleasi, i ricercatori utilizzano minuscole nanoparticelle lipidiche che incapsulano l'mRNA e lo rilasciano all'interno della cellula (1).

La somministrazione di nanoparticelle lipidiche all’osso dove l’mRNA può stimolare l’espressione di proteine ​​che combattono le malattie e le lesioni ossee si rivela altrettanto difficile. Le ossa faticano ad assorbire le nanoparticelle a causa della barriera sangue-midollo osseo, del flusso sanguigno e del sistema vascolare ridotti rispetto ad altri organi e della bassa attrazione per le biomolecole, che ostacolano il trasporto del carico di mRNA. I metodi per fornire in modo efficiente nanoparticelle lipidiche alle ossa potrebbero aiutare a lanciare farmaci a base di mRNA per condizioni come l’osteoporosi e il cancro alle ossa.

In un recente studio pubblicato sul Journal of the American Chemical Society, i ricercatori dell’Università della Pennsylvania hanno sviluppato un lipide che si attacca ai minerali ossei, aumentando l’accumulo di nanoparticelle e il rilascio di mRNA all’osso (2). Oltre al suo potenziale terapeutico, il loro lavoro fornisce un nuovo approccio per dirigere le terapie basate sull’mRNA verso ambienti evasivi.

Per aiutare le nanoparticelle ad aderire alle ossa, i ricercatori si sono rivolti ai bifosfonati. Questa piccola molecola si lega allo ione calcio nell'idrossiapatite, un componente importante della composizione minerale dell'osso. Hanno progettato un lipide che incorpora bifosfonato, che "fa in modo che l'osso si comporti come una spazzola per lanugine in quanto le particelle possono raccogliersi lungo di esso", ha detto Michael Mitchell, un bioingegnere di nanoparticelle presso l'Università della Pennsylvania e coautore dello studio.

Il team ha creato una serie di nanoparticelle da 21 lipidi bifosfonati unici e ha incapsulato l'mRNA che codifica per una proteina reporter. Nello screening delle nanoparticelle nelle cellule, hanno identificato una formulazione che forniva un rilascio di mRNA più elevato rispetto alla stessa particella priva del gruppo bifosfonato. Hanno inoltre osservato che questa nanoparticella mostrava un legame molto più forte con l’idrossiapatite rispetto alla sua controparte priva di bifosfonati. I ricercatori hanno poi somministrato per via endovenosa la nanoparticella ai topi e hanno scoperto che l’aggiunta del gruppo bifosfonato aumentava l’accumulo di particelle e l’espressione proteica nell’osso.

Infine, i ricercatori hanno trattato per via endovenosa i topi con nanoparticelle lipidiche contenenti mRNA che codifica il fattore di crescita terapeutico BMP-2. Hanno osservato che, grazie al suo maggiore assorbimento nell’osso, la nanoparticella di bifosfonato ha aumentato l’espressione di BMP-2 sia sulla superficie dell’osso che in profondità nel midollo rispetto alla particella lipidica standard. I risultati hanno rivelato una serie di possibili applicazioni per le nanoparticelle che amano le ossa, dalla produzione di proteine ​​rigenerative per la guarigione delle fratture alla modifica del materiale genetico nelle cellule staminali ematopoietiche nel midollo osseo.

Lo studio è un'entusiasmante prova di concetto per la consegna dell'mRNA alle ossa, ha affermato Blanka Sharma, un ingegnere biomedico dell'Università della Florida che non è stato coinvolto nella ricerca. Poiché alcune nanoparticelle si sono accumulate nel fegato dei topi, gli effetti fuori bersaglio – una sfida diffusa nel campo della nanomedicina – dovrebbero essere studiati, ha aggiunto. "La limitazione è quasi sempre la quantità di ciò che iniettiamo sistematicamente che effettivamente va dove vogliamo che vada?" lei disse.

I ricercatori intendono valutare la tossicità derivante dalla biodistribuzione delle particelle ed esplorare vie di somministrazione alternative. "Forse nel prossimo futuro, potremo provare alcuni metodi di somministrazione di iniezioni locali per ridurre gli effetti fuori bersaglio", ha affermato Lulu Xue, ricercatrice post-dottorato presso il dipartimento di bioingegneria dell'Università della Pennsylvania e coautrice dello studio.

Mentre gli scienziati si sforzano di fornire nanoparticelle lipidiche a diversi organi specifici, Mitchell spera che la strategia di integrazione di un gruppo legante nella progettazione del lipide possa essere sfruttata oltre l'osso. "Questo tipo di chimica può essere utilizzata per incorporare altre piccole molecole nei lipidi che potrebbero colpire altre cellule e tessuti", ha affermato.